Wie viel Melatonin sinnvoll ist, und warum die Regaldosis das Zehn- bis Dreißigfache der untersuchten Dosis ist

1. 01

   Die im Schlaflabor wirksame Dosis lag bei 0,3 mg

   In einer doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie mit Polysomnografie stellte die physiologische Dosis von 0,3 mg bei über 50-Jährigen mit bestätigt verringerter Schlafeffizienz diese mit P kleiner 0,0001 wieder her, wirkte vor allem im mittleren Nachtdrittel und hob den Plasmaspiegel mit P kleiner 0,0008 auf normale Nachtwerte (Zhdanova et al. 2001). Diese Zahl hat der Handel nie übernommen. Produkte mit 3, 5 und 10 mg liegen beim Zehn- bis Dreißigfachen.

2. 02

   3,0 mg wirkten ebenfalls und erzeugten die Nebenwirkungen

   In derselben Studie verbesserte die pharmakologische Dosis von 3,0 mg den Schlaf ebenfalls, löste aber eine Unterkühlung aus und ließ den Melatoninspiegel bis in die Tagesstunden erhöht (Zhdanova et al. 2001). Das ist der Mechanismus hinter der morgendlichen Benommenheit und dem schweren Kopf, den viele beschreiben, und zwar als gemessener pharmakokinetischer Befund und nicht als Anekdote. Eine Dosissteigerung kauft keine bessere Nacht, sie verlängert das Signal über den Punkt hinaus, an dem es erwünscht ist.

3. 03

   Normale Schläfer profitierten bei keiner Dosis

   Auch die Kontrollgruppe derselben Studie hatte niedrige Melatoninwerte, ihr Schlaf blieb aber von allen drei Dosen unbeeinflusst (Zhdanova et al. 2001). Das ist der Befund, der Melatonin von einem Schlafmittel trennt. Es ist ein Ersatzsignal für einen defizitären Nachtrhythmus und kein Sedativum, das bei jedem die Wachheit unterdrückt, weshalb es hinter Erwartungen zurückbleibt, die aus dem Vergleich mit verschreibungspflichtigen Schlafmitteln stammen.

4. 04

   Der gepoolte Effekt auf das Einschlafen beträgt 7,06 Minuten

   Über 19 randomisierte placebokontrollierte Studien an 1.683 Personen mit primären Schlafstörungen verkürzte Melatonin die Einschlafzeit um im Mittel 7,06 Minuten, 95-Prozent-Konfidenzintervall 4,37 bis 9,75, und verlängerte die Gesamtschlafzeit um 8,25 Minuten, 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,74 bis 14,75 (Ferracioli-Oda et al. 2013). Beides ist statistisch solide und keines ist groß. Wer erwartet, binnen Minuten nach einer Tablette einzuschlafen, arbeitet mit einer anderen Zahl als die Literatur.

5. 05

   Höhere Dosen bewegten die Uhrmaße, nicht das Qualitätsmaß

   Die Metaregression fand, dass längere Studien und höhere Dosen größere Effekte auf die Verkürzung der Einschlafzeit und die Verlängerung der Gesamtschlafzeit zeigten, für die Schlafqualität aber kein signifikanter Dosis- oder Dauereffekt auftrat; diese verbesserte sich mit einer standardisierten mittleren Differenz von 0,22, 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,12 bis 0,32 (Ferracioli-Oda et al. 2013). Eine Dosissteigerung kauft damit Minuten auf dem Polysomnogramm, aber nicht das subjektive Ergebnis, um das es den meisten geht.

6. 06

   Die schlafmedizinische Leitlinie rät vom Einsatz ab

   Die American Academy of Sleep Medicine hält fest, dass Melatonin bei Ein- oder Durchschlafstörungen Erwachsener gegenüber keiner Behandlung nicht eingesetzt werden sollte, eingestuft als schwach, und legt im selben Dokument den Einsatz von Ramelteon, einem verschreibungspflichtigen Melatoninrezeptoragonisten, bei Einschlafstörungen nahe, ebenfalls schwach (Sateia et al. 2017). Zwei Empfehlungen in entgegengesetzte Richtungen für denselben Rezeptor, getrennt allein dadurch, ob die Dosis in der Packung garantiert ist.

7. 07

   Eine Leitlinie kann etwas nicht empfehlen, das wirkt

   Nach GRADE wiegt eine Empfehlung Effektgröße, Sicherheit der Evidenz, Schäden, Patientenpräferenzen und die Verlässlichkeit dessen, was die Person tatsächlich erhält. Eine Verkürzung um sieben Minuten (Ferracioli-Oda et al. 2013), geliefert von Produkten mit einem Gehalt zwischen 83 Prozent unter und 478 Prozent über dem Etikett (Erland und Saxena 2017), ist eine schwache Grundlage für eine klinische Anweisung, auch wenn das Molekül etwas bewirkt. Das ist ebenso eine Aussage über die Lieferkette wie über die Pharmakologie.

8. 08

   Die Regulierung schreibt zwei Angaben für zwei Anwendungen

   Im EU-Rahmen darf die Angabe, dass Melatonin zur Verkürzung der Einschlafzeit beiträgt, nur für Lebensmittel mit 1 mg je bemessener Portion verwendet werden, eingenommen kurz vor dem Schlafengehen, während die getrennte zugelassene Angabe zur Linderung des subjektiven Jetlag-Empfindens mindestens 0,5 mg je Portion verlangt, eingenommen am ersten Reisetag und an den folgenden Tagen kurz vor dem Schlafengehen (EFSA NDA Panel 2011; Verordnung 432/2012). Die zweite ist die chronobiologische Anwendung, in der der Zeitpunkt und nicht die Milligrammzahl den Effekt trägt.

9. 09

   Der Zeitpunkt ist der Hebel, den die Dosissteigerung ersetzen soll

   Melatonin wirkt als Zeitsignal für das circadiane System, weshalb bei einem verschobenen Rhythmus entscheidend ist, wann es relativ zum eigenen Melatoninanstieg eingenommen wird, und nicht wie viele Milligramm die Kapsel enthält. Die regulatorische Jetlag-Angabe kodiert genau das, indem sie einen Einnahmeplan über Reisetage vorgibt statt einer einzelnen Menge (Verordnung 432/2012). Wer um Mitternacht 10 mg nimmt und nichts bemerkt, hat meist einen Zeitfehler gemacht, und eine größere Dosis korrigiert ihn nicht.

10. 10

    Der Gehalt reichte von 83 Prozent unter bis 478 Prozent über dem Etikett

    Die Analyse von 31 Präparaten mittels Ultrahochleistungs-Flüssigchromatografie fand einen Melatoningehalt zwischen 83 Prozent unter und 478 Prozent über der Etikettenangabe, wobei mehr als 71 Prozent der Produkte das Etikett um mehr als 10 Prozent verfehlten (Erland und Saxena 2017). Bei solchen Toleranzen kann niemand wissen, ob 0,3 mg oder 3 mg eingenommen wurden, was die sorgfältige Dosiswahl teilweise theoretisch macht, solange das Produkt keine chargenbezogene Prüfung trägt.

11. 11

    465 Prozent Chargenschwankung heißt, die Packung ist nicht das Produkt

    In derselben Analyse erreichte die Schwankung zwischen Chargen eines bestimmten Produkts 465 Prozent, und diese Schwankung korrelierte weder mit Hersteller noch mit Produkttyp (Erland und Saxena 2017). Das ist der praktisch schädlichste Qualitätsbefund, denn wer ein passendes Produkt gefunden hat, hat keine Gewähr, dass die nächste Packung dieselbe Dosis liefert. Serotonin, ein kontrollierter Stoff, wurde in acht Präparaten in Mengen von 1 bis 75 Mikrogramm nachgewiesen.

12. 12

    Gummibonbons sind das am schlechtesten etikettierte Format

    Über 25 Melatonin-Gummiprodukte enthielt eines kein nachweisbares Melatonin, der gemessene Gehalt reichte von 74 bis 347 Prozent der Etikettenangabe, nur 3 Produkte, also 12 Prozent, lagen innerhalb von 10 Prozent, und 22 von 25, also 88 Prozent, waren falsch etikettiert (Cohen et al. 2023). Fünf enthielten Cannabidiol mit 104 bis 118 Prozent der Angabe, und das Produkt mit ausgewiesenen 30 mg Melatonin ohne Nachweis enthielt 31,3 mg Cannabidiol. Ein Gummibonbon lässt sich zudem nicht auf 0,3 mg teilen.

13. 13

    Aufnahmen bei Kindern stiegen in zehn Jahren um 530 Prozent

    Zwischen 2012 und 2021 wurden den US-Giftinformationszentren 260.435 Melatoninaufnahmen bei Kindern und Jugendlichen gemeldet, ein Anstieg von 8.337 auf 52.563 pro Jahr, und Melatonin machte 2021 4,9 Prozent aller gemeldeten Aufnahmen bei Kindern aus gegenüber 0,6 Prozent 2012. Von den in einer Einrichtung Behandelten wurden 4.097, also 14,7 Prozent, stationär aufgenommen, 287 intensivmedizinisch versorgt, fünf Kinder beatmet und zwei starben (Lelak et al. 2022). Der Umsatz stieg im selben Zeitraum von 285 auf 821 Millionen Dollar.

14. 14

    Das Vorgehen ist kurz, und Steigerung gehört nicht dazu

    0,3 bis 0,5 mg, 30 Minuten vor der geplanten Schlafenszeit, jede Nacht zur gleichen Uhrzeit, als teilbare Tablette statt als Gummibonbon, aus einem Produkt mit chargenbezogener Fremdprüfung. Wenn 0,5 mg nicht wirken, lautet die Antwort fast nie 5 mg. Realistische Ursachen sind dann Lichtexposition am Abend, ein unregelmäßiger Rhythmus, der Koffeinzeitpunkt oder eine Schlafstörung, die Melatonin ohnehin nicht adressiert, und der nächste Schritt ist ärztlicher Rat statt einer größeren Packung.

Was als Nächstes gefragt wird.

Q01

Wie viel Melatonin sollte man nehmen?

0,3 bis 0,5 mg, rund 30 Minuten vor der geplanten Schlafenszeit. In einer doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie mit Polysomnografie stellten 0,3 mg die Schlafeffizienz mit P kleiner 0,0001 wieder her und hoben den Plasmaspiegel auf normale Nachtwerte, während 3,0 mg den Schlaf ebenfalls verbesserten, aber eine Unterkühlung auslösten und den Spiegel bis in die Tagesstunden erhöht hielten (Zhdanova et al. 2001). Handelsprodukte mit 3, 5 und 10 mg liegen beim Zehn- bis Dreißigfachen der physiologischen Dosis. Sinnvoll ist eine teilbare Tablette, denn ein Gummibonbon lässt sich nicht auf 0,3 mg bringen.

Q02

Sind 10 mg Melatonin zu viel?

Das ist rund das Dreißigfache der Dosis, die in der Studie mit direktem Dosisvergleich die normale Nachtphysiologie nachbildete, und dieselbe Studie fand, dass bereits die zehnfach kleinere Dosis von 3,0 mg eine Unterkühlung auslöste und den Spiegel bis in die folgenden Tagesstunden erhöht hielt (Zhdanova et al. 2001). Höhere Dosen erzeugten in der Metaregression etwas größere Effekte auf Einschlafzeit und Gesamtschlafzeit, aber keinen zusätzlichen Effekt auf die Schlafqualität (Ferracioli-Oda et al. 2013). 10 mg kaufen also Nachlauf in den Morgen, aber nicht das gewünschte Ergebnis.

Q03

Wirkt Melatonin überhaupt?

Ja, messbar und moderat. Über 19 randomisierte placebokontrollierte Studien an 1.683 Personen gepoolt verkürzte Melatonin die Einschlafzeit um im Mittel 7,06 Minuten, 95-Prozent-Konfidenzintervall 4,37 bis 9,75, verlängerte die Gesamtschlafzeit um 8,25 Minuten und verbesserte die Schlafqualität mit einer standardisierten mittleren Differenz von 0,22 (Ferracioli-Oda et al. 2013). Die Autoren nennen die Effekte moderat, halten fest, dass sie bei fortgesetzter Anwendung nicht nachlassen, und stellen klar, dass der absolute Nutzen kleiner ist als bei anderen pharmakologischen Behandlungen von Schlaflosigkeit.

Q04

Warum raten Schlafmediziner von Melatonin ab?

Die American Academy of Sleep Medicine empfiehlt, Melatonin bei Ein- oder Durchschlafstörungen Erwachsener gegenüber keiner Behandlung nicht einzusetzen, eine schwache Empfehlung, und legt zugleich Ramelteon bei Einschlafstörungen nahe, ebenfalls schwach (Sateia et al. 2017). Die Unterscheidung ist aufschlussreich: beide wirken an Melatoninrezeptoren, aber nur eines hat eine garantierte Dosis. Ein Effekt von sieben Minuten, geliefert von Produkten mit einem Gehalt zwischen 83 Prozent unter und 478 Prozent über dem Etikett (Erland und Saxena 2017), trägt keine klinische Anweisung.

Q05

Wann sollte man Melatonin einnehmen?

Zu einer festen Uhrzeit, rund 30 Minuten vor der geplanten Schlafenszeit, und der Zeitpunkt zählt mehr als die Menge. Melatonin wirkt als Zeitsignal für das circadiane System, weshalb der EU-Rahmen zwei getrennte zugelassene Angaben führt: 1 mg je Portion kurz vor dem Schlafengehen zur Verkürzung der Einschlafzeit und mindestens 0,5 mg je Portion am ersten Reisetag und an den folgenden Tagen gegen Jetlag (EFSA NDA Panel 2011; Verordnung 432/2012). Eine Dosis zu wechselnden Uhrzeiten arbeitet gegen sich selbst.

Q06

Ist Melatonin für Kinder sicher?

Das gehört in kinderärztliche Hände und nicht ins Regal, und die Bevölkerungsdaten zeigen warum. Zwischen 2012 und 2021 wurden den US-Giftinformationszentren 260.435 Melatoninaufnahmen bei Kindern und Jugendlichen gemeldet, ein Anstieg um 530 Prozent, und von den in einer Einrichtung Behandelten wurden 4.097, also 14,7 Prozent, stationär aufgenommen, 287 intensivmedizinisch versorgt, fünf beatmet und zwei starben (Lelak et al. 2022). Gerade Gummiformate für Haushalte mit Kindern sind zudem am schlechtesten etikettiert: nur 12 Prozent von 25 Produkten lagen innerhalb von 10 Prozent der Angabe (Cohen et al. 2023).

Q07

Warum bin ich morgens nach Melatonin benommen?

Weil die Dosis die Nacht überdauert. Die Studie mit dem Vergleich von 0,1, 0,3 und 3,0 mg fand, dass 3,0 mg den Melatoninspiegel bis in die Tagesstunden erhöht hielten und eine Unterkühlung auslösten, während 0,3 mg die Schlafeffizienz wiederherstellten und den Spiegel ohne diesen Nachlauf normalisierten (Zhdanova et al. 2001). Ein Produkt mit 5 oder 10 mg verstärkt denselben Effekt. Die Lösung ist eine Senkung Richtung 0,3 bis 0,5 mg und nicht eine frühere Einnahme, die den Nachlauf meist verschlimmert.

Q08

Sind Melatonin-Gummibonbons korrekt etikettiert?

Überwiegend nicht. Über 25 in den USA verkaufte Melatonin-Gummiprodukte enthielt eines überhaupt kein nachweisbares Melatonin, der gemessene Gehalt reichte von 74 bis 347 Prozent der Etikettenangabe, nur 3 Produkte, also 12 Prozent, lagen innerhalb von 10 Prozent der deklarierten Menge, und 22 von 25, also 88 Prozent, waren falsch etikettiert (Cohen et al. 2023). Fünf enthielten Cannabidiol mit 10,6 bis 31,3 mg je Portion. Da die sinnvolle Dosis bei 0,3 bis 0,5 mg liegt, ist ein Format, das sich weder teilen noch dem Etikett nach zuordnen lässt, das falsche Format.